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鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的簡介

鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)

通用名:鹽酸阿來替尼膠囊

生產廠家: Excella GmbH & Co. KG

批準文號:注冊證號H20180047

藥品規格:150mg*56粒

藥品價格:¥0元

鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)
藥師來電

鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的說明書

【商品名】安圣莎

【通用名】鹽酸阿來替尼膠囊

【漢語拼音】Yansuan Alaitini Jiaonang

【英文名】Alectinib Hydrochloride Capsules

【主要成分】本品主要活性成分為阿來替尼。

【化學名】化學名稱:9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)G哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-腈鹽酸鹽。

【分子式】C30H35ClN4O2(鹽酸鹽)

【分子量】519.08(鹽酸鹽)

【性狀】150mg白色硬膠囊,膠囊帽上有黑墨印字“ALE”,膠囊體上有黑墨印字“150 mg”。

【適應癥】本品單藥適用于間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。

【用量用法】患者選擇:本品應在有使用經驗的醫療機構中并在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。

推薦劑量:本品硬膠囊應隨餐服用,整粒吞服,不應打開或溶解后服用。

本品的推薦劑量為600 mg(4粒150 mg膠囊),口服給藥,每日兩次(每日總劑量1200 mg)(參見【藥代動力學】)。

治療持續時間:建議患者接受本品治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。

延誤或漏服:患者如果漏服一劑計劃劑量的本品,應補服該劑量,除非距離下一次服藥的時間小于6小時。患者如果服藥后發生嘔吐,應按計劃時間服用下一劑藥物。

劑量調整:如治療過程中出現不良事件,可能需要暫時中斷給藥、降低劑量或者停止本品治療。應根據患者耐受性,以每次減量150 mg的方式逐步降低本品的劑量。如果患者不能耐受300 mg每日兩次的給藥劑量,應該永久停止本品治療。

表1為本品的一般劑量調整建議。

表1 減量方案

 

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表2 針對特定藥物不良反應的劑量調整建議(參見【注意事項】和【不良反應】)

 

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ALT = 丙氨酸氨基轉移酶;AST = 天冬氨酸氨基轉移酶;CPK =肌酸磷酸激酶; ULN = 正常值上限 ;CTCAE=美國國立癌癥研究所(NCI)不良事件通用術語標準

a 心率低于每分鐘60次心跳(bpm)

特殊人群劑量說明

兒童:尚未對本品用于兒童和青少年(<18歲)的安全性和有效性進行研究。

老年人:年齡≥65歲的患者接受本品治療無需調整劑量。

腎功能受損:對于輕度或中度腎功能受損的患者,無需進行劑量調整。尚未對重度腎功能受損的患者接受本品治療進行研究。但是,由于通過腎臟排泄的阿來替尼可忽略不計,因此,重度腎功能受損患者無需調整劑量(參見【注意事項】和【藥代動力學】) 。

肝功能受損:對于輕度(Child-Pugh A級)或中度(Child-Pugh B級)肝功能受損患者,無需調整劑量。重度(Child- Pugh C級)肝功能受損患者的給藥劑量應該為450 mg,口服給藥,每日兩次(每日總劑量900 mg)(參見【注意事項】和【藥代動力學】)。

【藥理毒理】

藥理作用:阿來替尼是一種具有高度選擇性的強效ALK和RET酪氨酸激酶抑制劑。非臨床研究中,抑制ALK酪氨酸激酶活性可阻斷下游信號通路STAT3和PI3K/AKT的激活,誘導腫瘤細胞死亡(凋亡)。阿來替尼及主要代謝產物(M4)在體外和體內能抑制ALK酶的突變型,包括導致克唑替尼耐藥的突變型。阿來替尼的主要代謝產物(M4)在體外具有類似效價和活性。非臨床研究顯示,在非臨床小鼠異種移植瘤模型中,阿來替尼能夠誘導攜帶ALK融合基因的腫瘤消退、生存期延長,包括顱內腫瘤動物模型。

毒理研究

一般毒理:在大鼠和猴重復給藥毒性試驗中,在臨床相關暴露水平下的毒性靶器官包括但不限于紅細胞系統、胃腸道和肝膽系統。在暴露量等于或大于人體推薦劑量給藥下暴露量的10%-60%(按AUC計)時,可見紅細胞形態異常。在暴露量等于或大于人體推薦劑量下AUC暴露量的20%-120%時,大鼠和猴中均可見胃腸道粘膜增殖區延伸。在暴露量等于或大于推薦劑量下人體暴露量的20%-30%(按AUC計)時,大鼠和/或猴中不僅觀察到肝臟堿性磷酸酶(ALP)和直接膽紅素升高,而且還觀察到膽管上皮出現空泡形成/變性/壞死以及肝細胞增大/局灶性壞死。一般毒理學研究結果還顯示,大鼠和猴在相當于或大于人體推薦劑量下暴露水平(按AUC計)的2.6倍和0.5倍時,雄性和雌性生殖器官未產生不利影響。

在接近臨床相關暴露量時,在猴中可見輕度降壓作用。未單獨進行幼年動物研究。大鼠在暴露劑量相當于或大于人體推薦劑量下暴露量的4.5倍時,可引起牙齒和骨生長改變,牙齒改變包括變色、牙齒大小變化、伴隨組織病理學出現成釉質細胞和成牙本質細胞層破壞。另外發現股骨和胸骨的骨小梁減少、破骨細胞活動增強。

遺傳毒性:阿來替尼Ames試驗結果陰性,代謝活化條件下中國倉鼠肺(CHL)細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗結果均為陽性。

生殖毒性:妊娠大鼠與兔器官形成期給予阿來替尼,相當于人體推薦劑量的2.7倍時(按AUC計),可引起母體毒性,并導致胚胎-胎仔毒性及流產。妊娠大鼠給予相同劑量時,導致胎仔偏小伴骨化過程延遲和器官輕微異常。兔胚胎-胎仔毒性預試驗結果顯示,器官形成期經口給予阿來替尼27mg/kg/天(約人用劑量暴露量AUC(0-24h,ss)的2.9倍),可引起母體毒性,并導致3/6只孕兔出現流產及胚胎-胎仔全部死亡,其余3只孕兔僅有很少的存活胎仔、可見胎仔與胎盤重量降低、食管后鎖骨下動脈。大鼠胚胎-胎仔毒性預試驗結果顯示,器官形成期經口給予阿來替尼27mg/kg/天(約為人用劑量暴露量AUC(0-24h,ss)的4.5倍),可引起所有孕鼠的全部胚胎-胎仔丟失;劑量≥9mg/kg/天(約人用劑量暴露量AUC(0-24h,ss)的2.7倍),可引起母體毒性及發育毒性,包括胎仔體重降低、腎盂擴張、胸腺索、心室小和心室壁薄、骶椎與尾椎數量減少。

尚未開展動物生育力研究來評價本品對生育力的影響,一般毒性研究中未見對雌、雄動物生殖器官產生影響。

致癌性:尚未進行致癌性試驗。

其他:阿來替尼吸收波長為200至400nm的紫外線,在鼠成纖維細胞培養物實施的一項體外光安全性按顯示,阿來替尼在UVA照射后可能存在光毒性。

阿來替尼能穿過大鼠的血腦屏障并且留在腦組織內,在給藥后24小時,CNS-血漿的放射性濃度比值在0.9至1.5之間。

【藥代動力學】

在ALK陽性非小細胞肺癌患者和健康受試者中研究了阿來替尼及其主要的活性代謝產物(M4)的藥代動力學參數。阿來替尼的穩態Cmax、Cmin和AUC0-12hr的幾何平均值(變異系數%)分別約為665 ng/mL(44.3%)、572 ng/mL(47.8%)和7430 ng*h/mL(45.7%)。M4的穩態Cmax、Cmin和AUC 0-12hr的幾何平均值(變異系數%)分別約為246 ng/mL(45.4%)、222 ng/mL(46.6%)和2810 ng*h/mL(45.9%)。

吸收:ALK陽性非小細胞肺癌患者每日兩次餐后口服600 mg 阿來替尼后,阿來替尼迅速被吸收,血藥濃度大約在4至6小時后達峰。

阿來替尼600 mg每日兩次連續給藥后第7天達到穩態,且此后保持穩定。對于600 mg每日兩次給藥方案,通過群體藥代動力學分析估算的幾何平均蓄積比為5.6。群體藥代動力學分析證明,餐后服用300至900 mg,阿來替尼具有劑量成比例關系。

在健康受試者中,餐后服用阿來替尼的絕對生物利用度為36.9%(90% CI:33.9%, 40.3%)。

隨高脂、高熱量餐單次口服600 mg 阿來替尼后,暴露量相對于空腹服藥增加了3倍(阿來替尼和M4的合并暴露量的幾何平均比值[90% CI]:Cmax:3.31 [2.79 ~3.93],AUCinf:3.11 [2.73 ~3.55])。

分布:阿來替尼及其主要代謝產物M4與人血漿蛋白高度結合(>99%),與藥物濃度無關。在臨床相關濃度時,阿來替尼和M4在體外的平均人血-血漿濃度比值分別為2.64和2.50。

靜脈給藥后,阿來替尼的穩態分布容積(Vss)的幾何平均值為475 L,表明阿來替尼廣泛分布于組織中。

代謝:體外代謝研究顯示,CYP3A4是介導阿來替尼及其主要代謝產物M4 代謝的主要CYP同工酶,估計占人肝細胞中阿來替尼代謝的40%-50%。人體質量平衡研究結果顯示,阿來替尼和M4是血漿中的主要循環形式,阿來替尼和M4約占血漿中總放射性的76%。穩態時代謝產物/母體化合物的幾何平均比值為0.399。

清除:健康受試者單次口服14C標記的阿來替尼后,大多數放射性經糞便排泄(平均回收率:97.8%,范圍:95.6%-100%),尿液中的排泄量極少(平均回收率:0.46%,范圍:0.30%-0.60%)。分別有84%和5.8%的劑量以阿來替尼原藥或M4形式從糞便中排泄。

根據群體藥代動力學分析,阿來替尼的表觀清除率(CL/F)為81.9 L/小時。阿來替尼的個體消除半衰期的幾何平均值估計為32.5小時。M4的相應值分別為217 L/小時和30.7小時。

兒童:目前尚未在兒童人群中開展藥代動力學的研究。

老年人:對21-83歲患者進行的群體藥代動力學分析結果表明,年齡不會影響本品的暴露量。

腎功能受損:以原藥形式從尿液中排泄的阿來替尼以及活性代謝產物M4可忽略不計(< 0.2%的劑量)。在輕度和中度腎功能受損患者中獲取的數據顯示,腎功能受損不會明顯影響阿來替尼的藥代動力學。目前尚未開展正式的針對重度腎功能受損患者的藥代動力學研究,且沒有收集相關的群體藥代動力學數據。但是,由于經腎臟排泄的阿來替尼可忽略不計,所以腎功能受損患者無需調整劑量。

肝功能受損:由于阿來替尼的代謝主要通過肝臟代謝完成,所以肝功能受損可能會增加阿來替尼和/或其主要活性代謝產物M4的血漿濃度。群體藥代動力學分析顯示,輕度肝功能受損(基線總膽紅素≤ULN和基線AST>ULN或基線總膽紅素>1.0–1.5×ULN和任何基線AST)和肝功能正常(總膽紅素≤ULN以及AST≤ULN)患者之間的阿來替尼和M4暴露量相似。

中度(Child-Pugh B級)肝功能受損受試者單次口服300 mg 阿來替尼后,阿來替尼和M4的合并暴露量相比健康受試者輕微增加(中度肝功能受損者/健康受試者的幾何均值比[90%置信區間]:Cmax:1.16 [0.786–1.72],AUCinf:1.36 [0.947–1.96])。重度(Child-Pugh C級)肝功能受損受試者單次口服300 mg 阿來替尼后,阿來替尼和M4的合并暴露量相比健康受試者增加更多(重度肝功能受損者/健康受試者的幾何均值比[90%置信區間]:Cmax:0.981 [0.517–1.86],AUCinf:1.76 [0.984–3.15])。

種族因素:在20例中國非小細胞肺癌患者中分析了阿來替尼及其主要活性代謝物(M4)的藥代動力學特征。

單次口服阿來替尼 600mg以及每日兩次多劑量口服阿來替尼 600mg后,阿來替尼和M4在中國患者中的臨床藥代動力學特征與I/II期臨床試驗NP28763中白人患者中的臨床藥代動力學特征基本一致。

【不良反應】本說明書描述了在臨床試驗中和上市后應用觀察到的可能由阿來替尼引起的不良反應及其近似的發生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的,在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發生率直接比較,也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。

臨床試驗中的不良反應:大約有928例患者在臨床試驗中接受了阿來替尼治療,其中203例患者接受了盲態的本品治療。在關鍵性II期臨床試驗(NP28761,NP28673)中,評價了253例ALK陽性的非小細胞肺癌患者接受阿來替尼600 mg每日兩次治療的安全性,中位暴露時間為11個月(范圍:0-35個月)。在III期臨床試驗BO28984中,評價了152例ALK陽性非小細胞肺癌患者接受阿來替尼 600 mg每日兩次治療的安全性,中位暴露時間為17.9個月。

最常見的藥物不良反應(≥20%)包括便秘(36%)、水腫(34%,包括外周水腫、全身水腫、眼瞼水腫、眶周水腫)、肌痛(31%,包括肌痛和肌肉骨骼疼痛)、惡心(22%)、膽紅素升高(21%,包括血膽紅素升高、高膽紅素血癥和結合膽紅素升高)、貧血(20%,包括貧血和血紅蛋白降低)和皮疹(20%,包括皮疹、斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、全身皮疹、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹和斑狀皮疹)。

表3匯總了在II期臨床試驗(NP28761,NP28673)和III期臨床試驗BO28984中接受本品治療的患者所發生的藥物不良反應(ADR)。來自臨床試驗的藥物不良反應按MedDRA系統器官分類列示。各藥物不良反應的發生頻率按以下慣例定義:十分常見(≥ 1/10);常見(≥ 1/100至< 1/10);偶見(≥ 1/1000至< 1/100);罕見(≥ 1/10000至< 1/1000);十分罕見(< 1/10000)。在每個系統器官分類內,按照發生頻率降序展示不良反應。

表3 II期臨床試驗(NP28761,NP28673)和III期臨床試驗(BO28984)中接受阿來替尼治療的患者所發生的藥物不良反應

 

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* 包括一起5級事件

# 在臨床試驗BO28984中報告的事件和/或發生率;N=152例患者接受了本品治療;(注:其他未標注#的為在臨床試驗NP28761和NP28673中報告的事件和/或發生率;N=253例患者接受了本品治療)。對于同一個不良反應,表中列舉是BO28984或NP28761和NP28673中較高的數值。

1 包括口腔炎和口腔潰瘍病例。2 包括外周水腫、水腫、全身水腫、眼瞼水腫、眶周水腫病例。3 包括肌痛和肌肉骨骼疼痛病例。4 包括皮疹、斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、全身皮疹、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹和斑狀皮疹病例。5 包括味覺障礙和味覺減退病例。6 包括血膽紅素升高、高膽紅素血癥和結合膽紅素升高病例。7 包括1例報告MedDRA術語藥物性肝損傷的患者以及1例報告4級AST和ALT升高并且通過肝臟活檢確認發生藥物性肝損傷的患者。。8 包括貧血和血紅蛋白降低病例。9 包括視物模糊、視力損害、飛蚊癥、視覺靈敏度減退、視疲勞和復視病例。10 包括心動過緩和竇性心動過緩病例。

有關特定不良反應的進一步信息:在關鍵性III期臨床試驗BO28984與II期試驗NP28761和NP28673中,阿來替尼的安全性特征大體一致。

間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎:臨床試驗中觀察到接受阿來替尼治療的患者發生過重度間質性肺病/非感染性肺炎。在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,405例接受阿來替尼治療的患者中有1例患者(0.2%)發生了一起3級間質性肺病事件,并導致患者退出治療。在III期臨床試驗BO28984中,接受本品治療的患者沒有發生3或4級間質性肺病/非感染性肺炎,接受克唑替尼治療的患者中發生率為2.0%。在所有臨床試驗中尚未報告間質性肺病致死性病例。應監測患者是否出現提示非感染性肺炎的肺部癥狀(見【用法用量】和【注意事項】)。

肝毒性:在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,分別有15%和14%接受阿來替尼治療的患者報告了AST和ALT升高的不良反應。大多數事件為1和2級,各有3.7%的患者報告了≥3級的AST或ALT升高事件。這些事件一般在治療最初3個月內發生,通常為一過性,并在暫停阿來替尼治療(分別有1.5%和3.0%的患者)或降低劑量(分別有2.2%和1.2%)后恢復。分別有1.2%和1.5%的患者因AST升高和ALT升高而停藥。在三項臨床試驗中,2例發生3-4級AST/ALT升高的患者通過肝臟活檢確認為藥物性肝損傷,1例患者發生4級藥物性肝損傷不良事件,這些病例中2例退出阿來替尼治療。III期臨床試驗BO28984中,在接受阿來替尼治療的患者中各有5%的患者發生3或4級ALT或AST升高,接受克唑替尼的患者中分別有15%和11%。

在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,18%接受阿來替尼治療的患者報告了膽紅素升高的不良反應。大多數事件為1和2級;3.2%的患者報告3級事件。這些事件一般在治療最初3個月內發生,通常為一過性,且多數事件在劑量調整后恢復。因膽紅素升高而調整劑量的患者占5.2%,因膽紅素升高退出阿來替尼治療的患者占1.5%。在III期臨床試驗BO28984中,接受阿來替尼治療的患者中3或4級膽紅素升高的發生率為3.3%,接受克唑替尼治療的患者沒有發生此類事件。

在本品的臨床試驗中,1例患者(0.2%)同時發生ALT或AST升高≥3×ULN和總膽紅素升高≥2×ULN,堿性磷酸酶正常。

應監測肝臟功能(包括ALT、AST和總膽紅素)(見【注意事項】)并進行劑量調整(見【用法用量】)。

心動過緩:在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,8.9%接受阿來替尼治療的患者報告了1或2級心動過緩,沒有患者發生³3級事件。接受阿來替尼治療的365例具有給藥后心率數據的患者中,有66例患者(18%)心率低于50次/分。在III期臨床試驗BO28984中,接受阿來替尼治療的患者中有15%給藥后心率低于50次/分,接受克唑替尼的患者中該比例為20%。應按照【用法用量】和【注意事項】管理出現癥狀性心動過緩的患者。沒有患者因為心動過緩停藥。

重度肌痛和CPK升高:在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,28%接受阿來替尼治療的患者報告了肌痛,包括肌痛事件(22%)和肌肉骨骼疼痛(7.4%)。多數事件為1或2級,3例患者(0.7%)發生3級事件。僅2例患者(0.5%)因不良事件需要調整阿來替尼的劑量;沒有患者因為肌痛事件退出阿來替尼治療。362例具有CPK實驗室數據的患者中,43%的患者發生CPK升高,3級CPK升高的發生率為3.7%,至3級CPK升高發生時間的中位數為14天。3.2%的患者因CPK升高而調整劑量;沒有患者因為CPK升高退出阿來替尼治療。關鍵性III期臨床試驗BO28984中,尚無重度肌痛的報告;接受阿來替尼治療的患者和接受克唑替尼治療的患者分別有2.6%和1.3%報告3級CPK升高;至發生3級CPK升高發生時間的中位數分別為27.5天和369天。

胃腸道反應:最常報告的胃腸道反應為便秘(35%)、惡心(19%)、腹瀉(16%)及嘔吐(11%)。多數事件的嚴重程度為輕度或中度;報告的3級事件包括腹瀉(0.7%)、惡心(0.5%)及嘔吐(0.2%)。這些事件沒有導致患者退出阿來替尼治療。在各項試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,至便秘、惡心、腹瀉和/或嘔吐事件的發生時間的中位數為21天。在完成第1個月的治療后,這些事件的發生頻率降低。在III期臨床試驗BO28984中,阿來替尼組的1例患者(0.2%)發生4級惡心事件,克唑替尼組3級和4級惡心、嘔吐及腹瀉事件的發生率分別為3.3%、3.3%及2.0%。實驗室檢查異常

表4匯總了II期臨床試驗(NP28761,NP28673)和III期臨床試驗BO28984中接受本品治療的患者所發生的治療中出現的實驗室檢查異常。

表4 本品治療中出現的重要實驗室檢查異常的變化

 

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AST – 天冬氨酸氨基轉移酶,ALT – 丙氨酸氨基轉移酶

注:實驗室檢查異常基于NCI CTCAE的正常值范圍。

* 臨床研究NP28761和NP28673中報告的發生率,3例患者因缺乏基線實驗室檢查值未納入分析;對于肌酸磷酸激酶,N=219。

** 僅包括根據ULN定義(CTCAE分級)的肌酐升高的患者

# 臨床試驗BO28984中報告的發生率;已將基線值缺失和/或基線后實驗室評估缺失的患者從這些分析中剔除;對于血肌酐、ALT和血紅蛋白,N=147;對于AST,N=145;對于血膽紅素,N=146

° 未報告5級實驗室檢查異常。

上市后經驗:上市后報告了阿來替尼治療后發生的堿性磷酸酶升高藥物不良反應。臨床試驗中已報告了堿性磷酸酶升高病例(關鍵性II期臨床試驗NP28761和NP28673中,接受阿來替尼治療治療患者的發生率7.5%)。

【注意事項】間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎:本品臨床試驗中已報告間質性肺病/非感染性肺炎病例(參見【不良反應】)。應監測患者是否出現提示有非感染性肺炎的肺部癥狀。確診患有間質性肺病/非感染性肺炎的患者應立即中斷本品治療,如果沒有發現其他間質性肺病/非感染性肺炎的潛在病因,則應永久停藥(參見【用法用量】)。

肝毒性:本品的關鍵性臨床試驗中,患者發生了ALT和AST升高>5×正常值上限(ULN)以及膽紅素升高>3×ULN(參見【不良反應】)。大多數事件發生于最初治療3個月內。在關鍵性臨床試驗中,3例3-4級AST/ALT升高的患者發生了藥物性肝損傷。在臨床試驗中,1例接受治療的患者同時發生ALT或AST升高≥3×ULN和總膽紅素升高≥2×ULN,堿性磷酸酶正常。

基線時應監測肝功能,包括ALT、AST和總膽紅素,在最初治療的3個月內每兩周監測一次,之后定期進行監測,因為這些事件可能在治療3個月后發生。應對發生了氨基轉移酶和膽紅素升高的患者進行更頻繁的監測。根據藥物不良反應的嚴重程度暫停本品治療,然后減量繼續治療,或者按表2所述永久停止本品治療(參見【用法用量】)。

重度肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高:本品的關鍵性臨床試驗中報告了肌痛和肌肉骨骼疼痛,包括3級事件。

在本品的關鍵性臨床試驗中,患者發生了CPK升高,包括3級事件。關鍵性II期臨床試驗(NP28761,NP28673)中,至發生3級CPK升高的中位時間為14天。關鍵性III期臨床試驗(BO28984)中,至發生3級CPK升高的中位時間為27.5天(參見【不良反應】)。

建議患者報告任何原因不明的肌痛、觸痛或虛弱。評估CPK水平,在第一個月治療期間每兩周評估一次,隨后在臨床上根據患者報告的癥狀按需進行評估。根據CPK升高的嚴重程度暫停本品治療,然后恢復治療或降低劑量(參見【用法用量】)。

腎功能受損:在研究NP28761、NP28673和BO28984中,≥3級腎功能受損發生率為1.7%,其中0.5%為致死性事件。3.2%的患者由于腎功能受損而需要進行劑量調整。至≥3級腎功能受損的中位時間為3.7個月(范圍為0.5至14.7個月)。若出現4級腎毒性,則永久停用本品。若出現3級腎毒性,則暫停本品,直到恢復至≤1.5 × ULN,然后以減量后的劑量恢復治療(參見【用法用量】)。

心動過緩:本品治療可發生癥狀性心動過緩(參見【不良反應】)。應根據臨床指征監測心率和血壓。如果發生無癥狀心動過緩,則無需調整劑量(參見【用法用量】)。如果患者發生癥狀性心動過緩或危及生命的事件,應對合并用藥中已知引發心動過緩的藥物以及降壓藥進行評估,并按表2所述調整本品治療的劑量(參見【用法用量】和【藥物相互作用】)。

光敏性:阿來替尼治療中已報告了對日光具有光敏性(參見【不良反應】)。在服用本品時及治療停止后至少7天內,應建議患者避免長時間陽光暴曬。此外,應建議患者使用防紫外線A(UVA)/紫外線B(UVB)的廣譜防曬霜和潤唇膏(SPF≥50),防止可能的曬傷。

胚胎-胎兒毒性:當妊娠女性服用本品時,本品可能會對胎兒造成傷害。對妊娠大鼠和家兔給藥時,阿來替尼產生了胚胎-胎仔毒性。育齡期女性患者或者接受本品治療的男性患者的育齡期女性伴侶在治療期間及本品末次給藥后至少3個月內,必須使用高效的避孕方法(參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

藥物濫用和藥物依賴性:無

駕駛和操作機器的能力:本品對駕駛和操作機械的能力具有輕微影響。在駕駛或操作機械時應謹慎,因為服用本品期間患者可能出現癥狀性心動過緩(例如暈厥、頭暈、低血壓)或視覺障礙。

【藥物相互作用】

阿來替尼對其他藥物的作用

CYP底物:體外研究表明,臨床相關濃度的阿來替尼及其主要的活性代謝產物(M4)均不會抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。阿來替尼和M4對CYP3A4具有較弱的時間依賴性抑制作用。體外研究中,臨床濃度的阿來替尼對CYP3A4和CYP2B6有潛在的弱誘導作用。

一項在ALK陽性非小細胞肺癌患者中開展的臨床藥物-藥物相互作用研究結果證明,阿來替尼多次給藥對咪達唑侖(一種敏感的CYP3A底物)的暴露量無影響。因此,與CYP3A底物合并用藥時無需調整劑量。

盡管體外研究表明阿來替尼是CYP2C8的抑制劑,但生理藥代動力學(PBPK)模型支持以下觀點,即臨床相關濃度的阿來替尼不太可能增加合并給予的CYP2C8底物的血漿濃度。

P-gp和BCRP底物:在體外,阿來替尼和M4是外排轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑。因此,阿來替尼可能會增加合并給予的P-gp或BCRP轉運蛋白底物的血漿濃度(預計暴露量增加不會超過2倍)。當阿來替尼與治療指數狹窄的P-gp或BCRP底物(例如:地高辛、達比加群、甲氨蝶呤)合并用藥時,建議進行適當的監測。

其他藥物對阿來替尼的影響:體外數據表明,CYP3A4是介導阿來替尼及其主要的活性代謝產物M4代謝的主要酶, CYP3A占肝臟總代謝的40%~50%。M4在體外對ALK的抑制效價和活性與阿來替尼相似。

CYP3A誘導劑:600 mg利福平(一種CYP3A強誘導劑)每日一次,連續多次口服給藥與600 mg 阿來替尼單次口服合并用藥對阿來替尼和M4的總暴露量的影響較小(聯合/不聯合利福平用藥時的幾何平均比值[90%置信區間]:Cmax:0.96 [0.88~1.05],AUCinf:0.82 [0.74~0.90])。因此,本品與CYP3A誘導劑合并用藥時無需調整劑量。

CYP3A抑制劑:400 mg泊沙康唑(一種CYP3A強抑制劑)每日兩次,連續多次口服給藥與300 mg 阿來替尼單次口服合并用藥對阿來替尼和M4的總暴露量的影響較小(聯合/不聯合泊沙康唑用藥時的幾何平均比值 [90%置信區間]:Cmax:0.93 [0.81~1.08],AUCinf:1.36 [1.24 ~1.49])。因此,本品與CYP3A抑制劑合并用藥時無需調整劑量。

增加胃部pH值的藥物:盡管阿來替尼在體外的水溶解度具有pH值依賴性,但一項專門針對40 mg埃索美拉唑(一種質子泵抑制劑)每日一次的藥物-藥物相互作用研究證明,該合并用藥沒有對阿來替尼和M4的總暴露量產生臨床相關影響。因此,本品與質子泵抑制劑或其他能增加胃部pH值的藥物(例如:H2受體拮抗劑或抗酸劑)合并用藥時無需調整劑量。

轉運蛋白對阿來替尼處置的影響:體外數據表明,阿來替尼不是P-gp的底物。阿來替尼和M4也不是BCRP或有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1/B3的底物。但M4是P-gp的底物。阿來替尼對P-gp具有抑制作用,因此預計阿來替尼與P-gp抑制劑合并用藥不會對M4暴露量產生相關影響。

【禁忌】禁用于已知對阿來替尼或本品任何輔料過敏的患者。

【孕婦及哺乳期用藥】

具有生育能力的女性和男性

避孕

育齡期女性患者或者接受本品治療的男性患者的育齡期女性伴侶在治療期間及本品末次給藥后至少3個月內,必須使用高效的避孕方法。

孕婦

建議育齡期女性在服用本品時必須采取避孕措施。尚未在妊娠女性中開展有關本品的臨床研究。根據本品的作用機制,妊娠女性在服用本品時可能會對胎兒造成傷害。

如果女性患者或者接受本品治療的男性患者的女性伴侶在服用本品時或者接受本品末次給藥后3個月內懷孕,則必須聯系醫生,并且醫生應告知其本品對胎兒的潛在傷害。

動物數據

在動物研究中,阿來替尼可導致胚胎-胎仔毒性(參見【藥理毒理】)。

生育和分娩

尚未確立本品在臨產與分娩期間的用藥安全性。

哺乳期婦女:本品是否分泌至人類乳汁尚不明確。尚未開展有關本品對乳汁分泌量的影響或該藥物是否分泌至人乳中的研究。由于許多藥物可分泌至人乳而且可能對嬰兒產生潛在傷害,因此,建議哺乳期女性在服用本品期間停止哺乳。

【兒童用藥】對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立。

【老年用藥】參見【用法用量】和【藥代動力學】。

【藥物過量】臨床試驗NP28761、NP28673和BO28984中沒有發生藥物過量。應對發生藥物過量的患者進行密切監測并對其進行支持治療。目前尚無本品藥物過量的特異性解毒劑。

【批準文號】注冊證號H20180047

【規格】150mg*56粒

【貯藏】原包裝30℃以下密閉儲存,避光,防止受潮。

【有效期】36個月

【生產企業】Excella GmbH & Co. KG

鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的功效與作用

鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)單藥適用于間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。寶芝林大藥房鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)頁面提供Excella GmbH & Co. KG生產的鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎),鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)說明書涵鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)價格、鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的功效與作用、鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的用法用量、鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的副作用與不良反應、鹽酸阿來替尼膠囊(安圣莎)的注意事項與禁忌等信息。

  • 腫瘤用藥
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