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倍信 富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的簡介

倍信 富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

通用名:富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

生產廠家: 成都倍特藥業有限公司

批準文號:國藥準字H20163436

藥品規格:300mg*30片

藥品價格:¥517元

倍信 富馬酸替諾福韋二吡呋酯片
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倍信 富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的說明書

【產品名稱】富馬酸替諾福韋二吡呋酯片

【英文名】Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

【漢語拼音】FuMaSuanTiNuoFuWeiErBiFuZhiPian

【主要成份】本品主要成分為富馬酸替諾福韋二吡呋酯,其化學名稱為9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富馬酸鹽(1:1)。

【性狀】本品為淡藍色杏仁狀薄膜衣片,除去包衣顯白色。

【適應癥】HIV-1感染

富馬酸替諾福韋二吡呋酯適用于與其它抗逆轉錄病毒藥物聯用,治療成人HIV-1感染。

使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療HIV-1感染時,應考慮一下幾點:

富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有替諾福韋的固定劑量復方制劑聯用,包括:

·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯;

·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯;

·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯;

·恩曲他濱替諾福韋。

【用法用量】HIV-1的治療:劑量為每次300mg(一片),每日一次,口服,空腹或與食物同時服用。

成人腎功能損害患者使用劑量的調整

在中至重度腎功能損害的受試者中給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯時,藥物暴露顯著增加(參見【藥代動力學】)。對基線肌酐清除率<50mL/分鐘的患者,應按照表1調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期。

在此推薦的給藥間期是根據在不同腎功能損害級別的非HIV和非HBV感染受試者,包括需要血液透析的晚間腎病的患者中單次給藥的藥代動力學數據模型得出。

在中度至重度腎功能損害的患者中,尚未對這些給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價,因此在這些患者中應當密切監測對治療的臨床反應和腎功能(參見【注意事項】)。

對輕度腎功能損害(肌酐清除率50-80mL/分鐘)的患者,無需調整劑量。在這些患者中應定期監測計算出來的肌酐清除率和血清磷。(參見【注意事項】)。

表1 對肌酐清除率發生改變患者的劑量調整

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1.使用理想(偏瘦)體重計算。

2.一般每周一次(假定每周三次血液透析,每次大約持續4小時)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯應當在完成透析后給藥。

在肌酐清除率<10mL/分鐘的非血液透析患者中,尚未對替諾福韋的藥代動力學進行評價,所以對這些患者沒有給藥建議。

尚無腎功能損害兒童患者的給藥建議數據。

【不良反應】使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者,有罕見的腎功能損害、腎功能衰竭和近端腎小管病變(包括Fanconi 綜合征)的發生,并已有導致骨骼異常的報道(有時導致骨折)。推薦服用本品者進行腎功能監測。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用時,有接近三分之一的患者可能發生不良反應。這些不良反應通常是輕到中度的消化道事件。接近1%服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的成年患者因為消化道不良反應而中斷治療。

乳酸酸中毒、嚴重脂肪性肝腫大與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關。

不推薦本品與去羥肌苷聯用,因可導致不良反應風險的增加。有罕見的胰腺炎和乳酸酸中毒的報道,有時是致命的。

HBV和HIV合并感染的患者在中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療之后,曾有嚴重的乙型肝炎(HBV)急性惡化的報告。

以下不良反應基于文獻(包括臨床試驗和上市后報告):

不良反應以器官系統、發生頻率分類列于表2。每一組的發生頻率以降序排列,各發生頻率定義如下:非常常見(≥1/10),常見(≥1/100,<1/10),不常見(≥1/1000,<1/100),罕見(≥1/10000,<1/1000)。

表2 富馬酸替諾福韋二吡呋酯不良反應

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以下不良反應為臨床使用過程中的自愿報告,其來源的人群大小未知,所以無法可靠估計其發生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關系。

免疫系統:過敏反應,包括神經性水腫;

代謝和營養:低磷血癥、低鉀血癥、乳酸性酸中毒;

呼吸、胸和縱隔疾病:呼吸困難;

胃腸道:腹痛、淀粉酶升高和胰腺炎;

肝膽:脂肪肝、肝酶升高(最常見的天門冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、丙種谷氨酰轉肽酶)、肝炎;

皮膚和皮下組織:皮疹;

肌肉骨骼和結締組織:橫紋肌溶解癥、骨軟化癥(表現為骨痛,可能造成骨折)、肌無力、肌病(都與近端腎小管病變有關);

腎和泌尿系統:腎功能不全、腎衰、急性腎衰、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、蛋白尿、肌酐升高、急性腎小管壞死、腎性尿崩癥、多尿和間質性腎炎(包括急性病例);

全身與用藥部位狀況:衰弱。

以下不良反應(已在上述身體系統標題下列出),可能由近端腎小管病變引起:橫紋肌溶解癥、骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

【注意事項】

1.乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大

單獨使用核苷類似物治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時,曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告,包括出現致死病例。這些病例大多數發生在女性中。肥胖及對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意;然而,在沒有已知危險因素的患者中也曾經有病例報告。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性,即便轉氨酶沒有顯著升高),應當暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。

2.中斷治療后乙肝惡化

對感染HBV但中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴密監測,包括臨床及實驗室隨訪在停止治療后還要持續至少幾個月的時間。如果條件適當,可以準許患者重新開始抗乙肝病毒治療。

3.新出現的或更嚴重的腎功能損害

替諾福韋主要通過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯時,曾有其引起腎功能損害的報告,包括出現急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴嚴重低磷酸血癥)的病例。

建議在開始治療前以及使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當時對所有患者進行肌酐清除率計算。對有腎功能損害風險的患者,包括先前在接受阿德福韋酯治療時經歷過腎臟不良事件的患者,應定期監測計算出的肌酐清除率和血清磷。

建議對所有肌酐清除率低于50mL/分鐘的患者調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期,并密切監測其腎功能。在按照劑量調整指導接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中,目前還沒有可用的安全性或療效數據,所以應當對接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在受益和腎毒性的潛在風險進行評估。

如果目前或近期曾使用過有腎毒性的制劑,應當避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。

4.與其他藥物聯用

富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含有替諾福韋的固定劑量復方制劑聯用,包括:

·依非韋倫/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯,

·利匹韋林/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯,

·艾維雷韋/克比司特/恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯,或

·恩曲他濱替諾福韋。

5.HIV-1和HBV合并感染的患者

因存在HIV-1耐藥風險,富馬酸替諾福韋二吡呋酯僅可作為抗逆轉錄病毒聯合治療方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。

所有HBV感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前應進行HIV-1抗體檢查。也建議所有HIV-1感染患者開始富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療前進行慢性乙肝的檢查。

6.藥物相互作用

與富馬酸替諾福韋二吡呋酯同時給藥,去羥肌酐緩釋片或腸溶制劑的最大血清濃度(Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積(AUC)顯著升高(參見表5)。這種相互作用的機制尚未明確。較高的去羥肌酐濃度有可能導致與去羥肌酐相關的不良事件,包括胰腺炎和外周神經病變。

在接受替諾福韋酯和去羥肌酐每天400mg的患者中,觀察到CD4細胞計數下降。

在體重>60kg的成人中,與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯用時,去羥肌酐的劑量應當減至250mg。在體重<60kg的成人或兒童患者中,目前還沒有去羥肌酐劑量調整建議的數據。聯合給藥時,富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹狀態下或進食清淡食物(<400Kcal,20%脂肪)同時給藥。去羥肌酐緩釋片與富馬酸替諾福韋二吡呋酯應當在空腹狀態下聯合給藥。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯合服用時應當謹慎,接受聯合用藥的患者應當密切監測與去羥肌酐有關的不良事件。在出現與去羥肌酐相關的不良事件的患者中,應當停用去羥肌酐。

因為替諾福韋主要是通過腎臟清除,所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用,能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。

較高的替諾福韋濃度有可能導致富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件,包括腎臟疾病。

阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機制尚不清楚。接受阿扎那韋、洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者應當監測與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的不良事件。在出現與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件的患者中,應當停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時,建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋,阿扎那韋不應與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥。

7.骨效應

在臨床研究中發現,接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的HIV感染成人患者中,腰椎和髖部的骨密度(BMD)相對于基線下降。骨礦物質密度的下降大部分發生在試驗的前24~48周,直至第144周,下降保持穩定。并有患者報告了臨床上相關的骨折(手指和腳趾除外)。此外,富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標記物(血清骨特異性堿性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)顯著升高,提示骨轉化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的骨密度和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響仍然未明確。

曾經報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥(與近端腎小管病變有關)病例。(參見【不良反應】)

在有病理性骨折或有骨硬化癥或有骨流失風險的HIV感染患者中,應當考慮骨監測。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究,但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常,應當進行適當的會診。

8.脂肪重新分布

接受抗逆轉錄病毒聯合治療的HIV感染患者中,曾經觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項背脂肪增加(水牛背)、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現象發生的機制和長期后果目前未明確。因果關系尚未確立。

9.免疫重建炎癥綜合征

接受包括富馬酸替諾福韋二吡呋酯在內抗逆轉錄病毒聯合治療的HIV感染患者中,曾經報告過免疫重建炎癥綜合征。在抗逆轉錄病毒聯合治療的初期,患者的免疫系統有可能對頑固性或殘余的機會性感染(例如鳥結核分枝桿菌感染、巨細胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP),或結核),對此有必要更進一步評價和治療。

此外,曾有在免疫重建時發生自身免疫失調(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利綜合征)的報告,然而,發病的時間更多樣化,也可能在開始治療后數個月內發生。

10.早期病毒學失敗

HIV感染受試者中的臨床試驗證明,與包含兩種核苷逆轉錄酶抑制劑和一種非核苷逆轉錄酶抑制劑或一種HIV蛋白酶抑制劑的三聯藥物治療方案相比,某些只包含三種核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTI)的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應考慮到已有早期病毒學失敗和高耐藥性的報告。因而應謹慎使用三聯核苷治療方案。對使用三聯核苷類方案治療的患者,應仔細監測并考慮改進療法。

【禁忌】富馬酸替諾福韋二吡呋酯禁用于先前對本藥物中任何一種成份過敏的患者。

【孕婦及妊娠用藥】

美國妊娠分級B類:

在大鼠和家兔中進行了生殖研究,根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍,結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育能力損傷或對胎仔有傷害。然而,沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。因為動物生殖研究并不是總能預測人的反應,所以在妊娠期間不應用富馬酸替諾福韋二吡呋酯,除非十分需要。

哺乳婦女:美國疾病控制和預防中心建議HIV感染的母親不要母乳喂養她們的嬰兒,以避免出生后HIV傳播的風險。在大鼠中進行的研究證明替諾福韋被分泌到乳汁中。在人類中,取自產后一周內的五名HIV-1感染婦女的乳液樣本顯示,有少量替諾福韋被分泌到乳汁中。這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確。因為HIV傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發生,所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療,應當要求她們不要以母乳喂養。

【兒童用藥】

已有國外臨床研究數據支持富馬酸替諾福韋二吡呋酯用于治療2-18歲的HIV-1患者的安全性。并有研究數據表明,富馬酸替諾福韋二吡呋酯在推薦的劑量范圍內,在2-18歲患者的體內藥代特征與臨床試驗中建立的成人安全有效劑量的藥代特征是相似的。

用于2歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。

【老年用藥】富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床研究沒有入選足夠數量的年滿65歲或以上的受試者,無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。一般而言,老年患者心、肝、腎功能下降,并發疾病或正在使用其他藥物治療的幾率增加,選擇劑量應當謹慎。

【藥物過量】

在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg治療劑量下的臨床經驗很有限。在臨床研究中,曾有8名患者中接受了持續28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600mg治療。沒有發生嚴重不良反應的報告。更高劑量可能產生的影響尚不清楚。

如果發生服用過量,必須監測患者是否有中毒的證據,如有必要,應采用標準的支持治療方案。

替諾福韋能夠被血液透析有效清除,萃取系數大約為54%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后,一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10%。

【藥物相互作用】

在明顯高于(約300倍)體內所觀察到的濃度是,替諾福韋在體外沒有對下列任意一種人CYP450異構體介導的體外藥物代謝產生抑制作用。CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而,在CYP1A底物的代謝中觀察到小幅度(6%)但具有統計學意義的降低。根據體外實驗結果和已知的替諾福韋清楚途徑,替諾福韋與其他藥品之間存在由CYP450介導的相互作用的可能性很小(參見【藥代動力學】)。

替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式被清除。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物聯合用藥,能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經腎臟清除的藥物濃度增高。能夠降低腎功能的藥物也可能增加替諾福韋血清濃度。

在健康志愿者中,通過與阿扎那韋、去羥肌酐、依非韋倫、恩曲他濱、茚地那韋、拉米夫定、洛匹那韋/利托那韋、美沙酮、奈非那韋、口服避孕藥、利巴韋林、沙奎那韋/利托那韋和他克莫司聯合用藥,對富馬酸替諾福韋二吡呋酯進行了評價。表3和表4總結了合用藥物對替諾福韋藥代動力學的影響以及富馬酸替諾福韋二吡呋酯對合用藥物藥代動力學的影響。

表5總結了富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐之間的藥物相互作用。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯合用藥時應當謹慎。當與富馬酸替諾福韋二吡呋酯多次給藥聯合用藥時,去羥肌酐400mg的Cmax和ACU顯著增高。這種相互作用的機制尚未明確。去羥肌酐250mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合用藥時,對去羥肌酐的全身暴露水平與空腹狀態下400mg腸溶膠囊單獨使用時相似。

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1.患者接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次。

2.升高=↑;降低=↓;無影響=<>;NC=未計算。

3.REYATAZ*處方信息。

接受長期美沙酮維持治療和口服避孕藥或單次利巴韋林治療的HIV陰性受試者,多次給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯后,穩定狀態下替諾福韋的藥代動力學和先前研究中所觀察到的相似,表明這些藥物和富馬酸替諾福韋二吡呋酯之間不存在有臨床意義的藥物相互作用。

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1.升高=↑;降低=↓;無影響=<>;NA=不適用。

2.REYATAZ*處方信息。

3.在HIV感染患者中,將替諾福韋DF加入阿扎那韋300mg+利托那韋100mg,結果顯示阿扎那韋的AUC和Cmin值分別比阿扎那韋400mg單用時所觀測值高2.3倍和4倍。

4.當單獨給藥或與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥時,R異構體(活性)、S異構體和總體的美沙酮暴露水平相當。

5.每個受試者維持其穩定的美沙酮劑量。沒有發生藥代動力學改變(鴉片毒性或停藥體征或癥狀)的報告。

6.單獨給藥或與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥,炔雌醇和17-去乙酰諾孕酮(藥理學活性代謝產物)暴露水平相當。

7.因為預計不會出現臨床相關的AUC和Cmin增加,所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯和以利托那韋增強的沙奎那韋聯合用藥時,無需調整劑量。

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1.參見“注意事項”,關于去羥肌酐與富馬酸替諾福韋二吡呋酯的使用。

2.與清淡食物同時給藥(-373kcal,20%脂肪)。

3.升高=↑;降低=↓;無影響=<>。

4.包括4名體重<60kg接受ddl 250mg的受試者。

【藥理毒理】

微生物學

作用機制:富馬酸替諾福韋酯是一種一磷酸腺苷的開環核苷膦化二酯結構類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯首先需要經二酯的水解轉化為替諾福韋,然后通過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋,也叫鏈末端終止劑。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5'-三磷酸脫氧腺苷競爭,并且在與DNA整合后終止DNA鏈,從而抑制HIV-1反轉錄酶和HBV反轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶α、β和線粒體DNA聚合酶γ是弱抑制劑。

抗病毒活性:在淋巴母細胞系、原代單核細胞/巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋抗實驗室和臨床分離HIV-1抗病毒活性。替諾福韋的EC50(50%有效濃度)值在0.04μM至8.5μM之間。在替諾福韋與核苷反轉錄酶抑制劑(阿巴卡韋、去羥基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定)、非核苷反轉錄酶抑制劑(地拉韋定、依非韋倫、奈韋拉平)、蛋白酶抑制劑(安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋)聯合用藥的研究中,發現有增效或者協同作用。在細胞培養中替諾福韋對HIV-1的亞型A、B、C、D、E、F、G、O有抗病毒活性(EC50值范圍為:0.5μM至2.2μM),對HIV-2有因病毒株而異的活性(EC50值范圍為:1.6μM至5.5-4.9μM)。

耐藥性:在細胞培養中挑選出了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1分離病毒株。這些病毒的反轉錄酶都出現K65R突變,對替諾福韋的敏感性降低了2-4倍。

在對未接受過治療的受試者進行的研究中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定+依非韋倫與司他夫定+拉米夫定+依非韋倫),對144周內病毒學失敗受試者中分離的病毒株進行了基因分析結果顯示與依非韋倫和拉米夫定耐藥有關的突變最為常見,兩個治療組之間沒有差異。在所分析的患者分離病毒株中,富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中K65R突變的發生率為8/47(17%),司他夫定組為2/49(4%)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組144周內病毒出現K65R的8名受試者中,有7名發生在治療的前48周內,另1名發生在第96周。該研究中沒有發現其他導致對富馬酸替諾福韋二吡呋酯耐藥的突變。

在對未經治療的受試者進行的研究中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱+依非韋倫與齊多夫定/拉米夫定+依非韋倫),對所有在第144周HIV-1RNA>400拷貝/mL確認病毒學應答失敗的或提前終止治療的受試者中分離出的HIV-1進行了基因型分析。結果顯示出現依非韋倫耐藥相關的突變最為常見,兩個治療組中相似。在所分析的受試者分離病毒株中,與恩曲他濱和拉米夫定耐藥有關的M184V突變在富馬酸替諾福韋二吡呋酯+恩曲他濱組發生頻率為2/19,在齊多夫定/拉米夫定組為7/22(32%)。在持續144周的研究中,使用標準的基因型分析,沒有在受試者的HIV-1中檢測到K65R突變。在該治療方案延長用藥期,沒有足夠數據對其間發生的K65R突變進行評估。

交叉耐藥性:某些特定反轉錄酶抑制劑之間存在著交叉耐藥性。由替諾福韋篩選出的K65R突變在一些接受阿巴卡韋、去羥基苷、或扎西他濱治療的HIV-1感染受試者中也被篩選出來。含有這種突變的HIV分離病毒株對恩曲他濱和拉米夫定的敏感性下降。因此,在攜有K65R突變的患者中可能發生對這些藥物的交叉耐藥。從20名平均出現3種與齊多夫定相關的反轉錄酶突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N)的患者中分離出的HIV-1病毒株顯示,對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。發轉錄酶中含有T69S雙插入突變的多核苷耐藥HIV-1對替諾福韋的敏感性下降。

在對接受過治療的患者進行的研究中(富馬酸替諾福韋二吡呋酯+標準背景治療(SBT)與安慰劑+標準背景治療),第96周期間接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療發生病毒學失敗的受試者有14/304(5%),對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值為2.7倍)。對在基線和失敗時分離出的病毒株進行基因型分析的結果表明,HIV-1反轉錄酶基因中出現了K65R突變。

在參加臨床研究的接受過治療的患者中,在基線病毒基因型(N=222)方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學反應。

在這些臨床試驗中,94%接受評價參與者的基線HIV-1分離病毒株表達了至少一種核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)突變。其中包括與齊多夫定相關的耐藥性突變(M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或K219Q/E/N),與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關的突變(M184V)以及其他突變。此外,接受評價的大部分參與者有與使用蛋白酶抑制劑(PI)或非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)相關的突變。在基因亞型研究中,受試者病毒學反應與總體試驗結果相似。

幾項探索性分析評價了特定突變和突變模式對病毒學結果的影響。因為存在大量的比較方式,所以沒有進行統計學檢驗。富馬酸替諾福韋二吡呋酯對先前存在的與齊多夫定耐藥相關的突變呈現不同程度交叉耐藥性,其程度與特定突變的數目與種類相關。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療、出現3種或以上齊多夫定耐藥相關突變(包含了M41L或L210W反轉錄酶突變)的HIV-1患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答降低;然而與安慰劑相比,這些受試者應答仍顯示改善。D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N突變的出現,似乎不影響對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答。

在試驗方案規定的分析中,出現與阿巴卡韋/恩曲他濱/拉米夫定耐藥相關的M184V突變的HIV-1受試者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學應答沒有降低。在有與齊多夫定耐藥相關突變的情況下,M184V并不影響HIV-1 RNA對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的平均應答。這些患者中HIV-1 RNA反應在第48周期間持續存在。

表型分析:在參與試驗的部分接受過治療的患者中,在基線型(N=100)方面評價了患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的病毒學應答。在這些研究中,患者基線HIV-1表型分析表明,基線病毒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性和患者對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的應答之間存在相關性。表6按照基線富馬酸替諾福韋二吡呋酯的敏感性總結了HIV-1 RNA的應答。

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1.使用重組表型AntivirogramTM檢驗(Virco)測定替諾福韋的敏感性。

2.相對于野生型耐藥株敏感性的改變倍數。

3.在第24周期間HIV-1 RNA相對于基線組的平均變化(DAVG24),單位為log10拷貝/ml。

藥物毒理學

在毒理學研究中,以大于或等于6倍的人體暴露水平(以AUC值為參照)對大鼠、犬、猴給予替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯,出現了骨毒性。在猴中,骨毒性被診斷為骨軟化癥。在猴中,替諾福韋減量或停用后,骨軟化癥呈現出可逆性。在大鼠和犬中,骨毒性表現為骨礦物質密度降低。骨毒性的潛在機制未知。

在4種動物中發現了腎毒性的證據。在這些動物中,觀察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人高2-20倍的暴露水平(以AUC計)下觀察到的。腎臟異常尤其是磷酸尿與骨毒性的關系未知。

致癌、致突變、生殖毒性

在小鼠和大鼠中進行了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的長期經口給藥致癌性研究,暴露水平最高大約為人體HIV感染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠)。在雌性小鼠在高劑量下,暴露水平比人高16倍時肝臟腺瘤增加。大鼠中,在最高暴露水平是人治療劑量5倍時,研究沒有發現致癌性結果。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小鼠淋巴試驗中能導致基因突變,在體外細菌致突變性檢驗(Ames檢驗)中結果為陰性。在一項體內小鼠微核試驗中,富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠給藥結果為陰性。

根據體表面積比較,在大鼠中以相當于人10倍的劑量給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯,雄性大鼠在交配前連續28天給予藥物、雌性大鼠在交配前到妊娠第7天連續15天給予藥物,結果顯示富馬酸替諾福韋二吡呋酯對生育能力、交配行為和早期胚胎發育均未見影響。然而,在雌性大鼠中出現發情周期的改變。

【藥代動力學】

在健康志愿者和HIV-1感染者中評價了富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學。這些人群中替諾福韋的藥代動力學相似。

吸收:富馬酸替諾福韋二吡呋酯是活性成分替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物。在空腹服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯的患者中,替諾福韋的口服生物利用度大約為25%。在空腹狀態下,HIV-1感染患者單次口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg,在1.0±0.4小時內達到最高血清濃度Cmax。Cmax和AUC值分別是296±90ng/mL和2287±685ng·hr/mL。

在富馬酸替諾福韋二吡呋酯劑量為75-600mg之間時,替諾福韋的藥代動力學和劑量呈比例關系,不受重復給藥的影響。

食物對口服吸收的影響:在進食高脂肪餐(-700-1000kcal,含40%-50%的脂肪)后,口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg,口服生物利用度增加,替諾福韋AUC0→∞約增加40%,Cmax約增加14%。然而當富馬酸替諾福韋二吡呋酯和清淡食物一起給藥時,與空腹給藥相比,對替諾福韋的藥代動力學沒有顯著影響。食物使替諾福韋到達Cmax的時間延遲了大約1小時。不控制食物的成分,在進食狀態下,富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一次,多次給藥后替諾福韋的Cmax和AUC分別是0.33±0.12μg/mL和3.32±1.37μg·hr/mL。

分布:在替諾福韋濃度范圍0.01-25μg/mL之間,其在體外與人血漿或血清蛋白的體內結合率分別小于0.7%和7.2%。替諾福韋以1.0mg/kg和3.0mg/kg的劑量靜脈注射給藥后,穩態分布容積分別是1.3±0.6L/kg和1.2±0.4L/kg。

代謝和清除:

體外研究表明,富馬酸替諾福韋二吡呋酯和替諾福韋都不是CYP450酶的底物。

替諾福韋靜脈注射給藥后72小時內,在尿液中以替諾福韋藥物原型的形式大約回收了給藥劑量的70%-80%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯單次口服給藥后,替諾福韋的終末半衰期大約為17小時。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg每天一。次多次給藥后(進食狀態下),24小時內在尿液中可回收給藥劑量的32%±10%。

替諾福韋通過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式被清除。與其他通過腎臟被清除的藥物可能產生清除方面的競爭。

特殊人群

種族:目前除了白種人以外,沒有足夠的種族和民族數據能夠充分判斷這些人群之間可能存在的藥代動力學差異。

性別:在男性和女性患者中,替諾福韋的藥代動力學相似。

兒童:52例HBV感染兒童受試者(12至<18歲)口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片每日一次后,替諾福韋的暴露量與HIV-1感染成人及兒童暴露量相似。

老年人:老年人(>65歲)中沒有進行藥代動力學試驗。

肝功能損害:在中度到重度肝功能損害的非HIV感染患者中,富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后,對替諾福韋的藥代動力學進行了研究。與沒有肝功能損害的受試者相比,肝功能損害的患者中替諾福韋的藥代動力學沒有實質性的改變。在肝功能損害的患者中不需要改變富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥劑量。

腎功能損害:腎功能損害的受試者中替諾福韋的藥代動力學發生改變。在肌酐清除率低于50mL/分鐘或晚期腎病(ESRD)要求透析的受試者中,替諾福韋的Cmax和AUC0-∞增加(表7)。建議在肌酐清除率<50mL/分鐘的患者中或在患晚期腎病要求透析的患者中更改富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期(參見【用法用量】)。

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替諾福韋能夠被血液透析有效清除,萃取系數大約為54%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥后,一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10%。

【貯藏】密封,在干燥處保存。

【包裝】鋁塑泡罩包裝,10片/板,3板/盒。

【有效期】24個月

【生產企業】成都倍特藥業有限公司

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